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    • 肺癌治疗:近20年成就非凡,未来路漫漫其修远兮

      时间: 2018-03-05  浏览:次  来自:悦生跨境医疗

      人类每天都在进步,医学界亦是如此。医学科研工作者们对癌症的研究从未停止过,不断研究新的治疗方法和治疗药物,希望有朝一日能够攻克癌症这个人类医学的重大难题。在所有癌症中,又属肺癌最为普遍,可以算是世界人民的“公敌”,因而肿瘤界对肺癌的研究更加深入,取得的成果也是举世瞩目的。


      肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高,男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,女性发病率占第二位,死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确,大量资料表明,长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明:长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍,开始吸烟的年龄越小,患肺癌的几率越高。此外,吸烟不仅直接影响本人的身体健康,还对周围人群的健康产生不良影响,导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。


      近日,世界顶级权威杂志《Nature》对非小细胞肺癌研究和治疗二十年内的进展进行了回顾。


      目前,肺癌已经成为全球范围内引起癌症死亡的最主要原因。据相关数据显示,大约每年有160万人因肺癌而死亡。




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      在所有肺癌中,大约85%的患者的肿瘤组织学亚型为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。其中,肺腺癌 (lung adenocarcinoma, LUAD) 和肺鳞癌 (lung squamous cell carcinoma, LUSC)是最常见的亚型。


      肺癌病因


      1.吸烟

      目前认为吸烟是肺癌的最重要的高危因素,烟草中有超过3000种化学物质,其中多链芳香烃类化合物(如:苯并芘)和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤,使得癌基因(如Ras基因)激活和抑癌基因(如p53,FHIT基因等)失活,进而引起细胞的转化,最终癌变。


      2.职业和环境接触

      肺癌是职业癌中最重要的一种。估约10%的肺癌患者有环境和职业接触史。现已证明以下9种职业环境致癌物增加肺癌的发生率:铝制品的副产品、砷、石棉、bis-chloromethylether、铬化合物、焦炭炉、芥子气、含镍的杂质、氯乙烯。长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率,空气污染,特别是工业废气均能引发肺癌。


      3.电离辐射

      肺脏是对放射线较为敏感的器官。电离辐射致肺癌的最初证据来自Schneeberg-joakimov矿山的资料,该矿内空气中氡及其子体浓度高,诱发的多是支气管的小细胞癌。美国曾有报道开采放射性矿石的矿工70%~80%死于放射引起的职业性肺癌,以鳞癌为主,从开始接触到发病时间为10~45年,平均时间为25年,平均发病年龄为38岁。氡及其子体的受量积累超过120工作水平日(WLM)时发病率开始增高,而超过1800WLM则更显著增加达20~30倍。将小鼠暴露于这些矿山的气体和粉尘中,可诱发肺肿瘤。日本原子弹爆炸幸存者中患肺癌者显著增加。Beebe在对广岛原子弹爆炸幸存者终身随访时发现,距爆心小于1400m的幸存者较距爆心1400~1900m和2000m以外的幸存者,其死于肺癌者明显增加。


      4.既往肺部慢性感染

      如肺结核、支气管扩张症等患者,支气管上皮在慢性感染过程中可能化生为鳞状上皮致使癌变,但较为少见。


      5.遗传等因素

      家族聚集、遗传易感性以及免疫功能降低,代谢、内分泌功能失调等也可能在肺癌的发生中起重要作用。许多研究证明,遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和/或个体中起重要作用。


      6.大气污染

      发达国家肺癌的发病率高,主要原因是由于工业和交通发达地区,石油,煤和内燃机等燃烧后和沥青公路尘埃产生的含有苯并芘致癌烃等有害物质污染大气有关。大气污染与吸烟对肺癌的发病率可能互相促进,起协同作用。


      肺癌的播散转移


      1.直接扩散

      靠近肺外围的肿瘤可侵犯脏层胸膜,癌细胞脱落进入胸膜腔,形成种植性转移。中央型或靠近纵隔面的肿瘤可侵犯脏壁层胸膜、胸壁组织及纵隔器官。


      2.血行转移

      癌细胞随肺静脉回流到左心后,可转移到体内任何部位,常见转移部位为肝、脑、肺、骨骼系统、肾上腺、胰等器官。


      3.淋巴道转移

      淋巴道转移是肺癌最常见的转移途径。癌细胞经支气管和肺血管周围的淋巴管,先侵入邻近的肺段或叶支气管周围淋巴结,然后到达肺门或隆突下淋巴结,再侵入纵隔和气管旁淋巴结,最后累及锁骨上或颈部淋巴结。



      世界顶级权威杂志《Nature》近期对非小细胞肺癌研究和治疗二十年内的进展进行了回顾。




      1.药物治疗进展:肺癌是一种分子异质性疾病,了解其生物学特性对于开发有效的治疗方法至关重要。目前的研究已经发现,非小细胞肺癌患者存在多种基因突变。这些基因参与了受体酪氨酸激酶信号传导、mTOR信号传导、氧化应激反应、增殖和细胞周期进程等重要的生物学途径。最常见的突变基因包括EGFR、ALK、ROS等。




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      肺癌的治疗,已经从基于医生偏好的细胞毒性治疗(化疗)的经验性使用转变为个体化医疗。根据其肿瘤的基因改变和程序性死亡配体-1(PD-1)的状态,来分别预测使用靶向治疗或免疫检查点阻断剂治疗的有效性。




      从1997年第一个EGFR抑制剂进入临床试验阶段,到2017年Keytruda被批准联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗,艾乐替尼被批准用于ALK突变的非小细胞肺癌的一线治疗,已经有多种药物获批准上市。




      2.多种靶向治疗药物获批上市:靶向治疗的出现和发展对于非小细胞肺癌的治疗起到了重大的意义。无论是客观反应率(ORR),还是疾病的无进展时间(PFS),都表现得要比化疗出色,提高了生活质量,延长了生命时间。



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      3.免疫治疗每年可拯救25万例生命:免疫治疗,是利用自身的免疫系统来治疗癌症,这已经不是一件新鲜事。靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的单克隆抗体及针对PD-1或PD-L1的抗体等免疫检查点阻断剂的出现,标志着肺癌治疗的新方向。




      目前,已经批准用于非小细胞肺癌的免疫检查点阻断剂:



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      免疫检查点阻断剂已经改变了晚期非小细胞肺癌的治疗模式。在那些没有基因突变的非小细胞肺癌患者中,如果PD-L1的表达大于50%,可以考虑使用Keytruda直接治疗;如果PD-L1表达水平未知,而且病理类型为非鳞癌,也可以考虑使用Keytruda联合化疗直接治疗。免疫检查点阻断剂在广泛的非小细胞患者中表现出显著的益处。




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      根据2018年ASCO的报告预测,如果所有的非小细胞肺癌患者按照适应症接受PD-1免疫检查点阻断剂的治疗,每年可挽救25万例患者生命。




      第一代靶向药物治疗非小细胞肺癌的平均耐药时间为10个月左右。随着不断更新以及更加有效的靶向药物的出现以及获得性抗药的机制研究,在肿瘤进展时重复的基因组分布这一生物学现象浮出水面。目前正在开发针对多样的分子标记物的多分析ctDNA检测,包括高的肿瘤突变负荷(TMB),以支持肺癌的个体化治疗。应用ctDNA来追踪早期肺癌的进化动力学,以扩大检测致癌驱动和跟踪耐药突变,这为ctDNA驱动的靶向治疗提供未来的方法。


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      在过去的20年中,肺癌的治疗取得了重大的进展,靶向治疗和免疫治疗为合理设计治疗方案提供了新的基础。虽然治疗转移的非小细胞肺癌一直被认为是姑息治疗,但持续的药物开发为越来越多的患者提供了延长生存期的希望,并首次为转移性疾病的患者提供了治愈的可能性。


      但非小细胞肺癌患者的总治愈率和生存率仍然很低,尤其是已经发生转移的肺癌。巨大的挑战仍然存在,包括识别新的驱动基因的改变以扩大受益于靶向治疗的人群,更好的理解靶向治疗的耐药机理使其能够被预防或克服,以及需要更好地预测免疫治疗的反应、新药及合理设计药物的联合治疗。


      (备注:以上内容来源于网络,侵删)


      肺癌的预防可分为三级预防,一级预防是病因干预;二级预防是肺癌的筛查和早期诊断,达到肺癌的早诊早治;三级预防为康复预防。


      其中,一级预防是我们每个人都能够做到也应该做到的:


      1.禁止和控制吸烟

      国外的研究已经证明戒烟能明显降低肺癌的发生率,且戒烟越早肺癌发病率降低越明显。因此,戒烟是预防肺癌最有效的途径。


      2.保护环境

      已有的研究证明:大气污染、沉降指数、烟雾指数、苯并芘等暴露剂量与肺癌的发生率成正相关关系,保护环境、减少大气污染是降低肺癌发病率的重要措施。


      3.职业因素的预防

      许多职业致癌物增加肺癌发病率已经得到公认,减少职业致癌物的暴露就能降低肺癌发病率。


      4.科学饮食

      增加饮食中蔬菜、水果等可以预防肺癌。


      所有的疾病都是预防大于治疗,只有做好预防措施才能避免疾病带来的痛苦。面对已经发生的疾病,积极治疗是关键。科学的发展日新月异,人类早已经能上天,能入地,我们坚信医学的进步终将能够攻克肺癌这一难题!